Odkrycie rozpoczęło się, jak wiele przełomów, z obserwacją, która nie miała sensu. W 1948 r. Dwóch francuskich badaczy, Paul Mandel i Pierre Métais, opublikowało małą artykuł w czasopiśmie naukowym. Pracując w laboratorium w Strasburgu, katalogowali one chemiczną zawartość plazmy krwi – że rzeka życia pełna białek, cukrów, odpadów, składników odżywczych i resztek komórkowych. Wśród tego znanego ekwipunku zauważyli nieoczekiwaną obecność: fragmenty DNA dryfujące swobodnie.
Odkrycie przeciwstawiło się biologicznej ortodoksji. Uważano, że DNA pozostaje zamknięty w jądrach komórek i nie unosi się sam w sobie. Nieznajomie, nie były to całe genomy, ale złamane kawałki – gejnetka flotsam rzucana z nieznanego źródła.
Mandel i Métais nie byli pewni, co z tego zrobić. Społeczność naukowa, równie zakłopotana, w dużej mierze zignorowała artykuł przez ponad dekadę. Ale tajemnice biologiczne rzadko pozostają pochowane. W końcu naukowcy powrócili do pytania z prostym wyjaśnieniem. Każdego dnia, gdy miliardy komórek giną, pękają, rozlewając swoją zawartość – w tym DNA – Into Bloodstream. Fragmenty te krążą krótko przed metabolizowaniem lub oczyszczaniem przez nerki. Naukowcy stwierdzili, że to „bezkomórkowe DNA” było pozostałością ciągłego cyklu śmierci i odnowy.
DNA wydawało się być odrzucone od umierających komórek, takich jak gruz z tonących naczyń. To, co pojawia się jako marnotrawstwo, może służyć jako świadek – skarpet, łyżka, naszyjnik dryfujący z zanurzonego przedziału, z których każda wskazuje na życie kiedyś. Czy te fragmenty w naszej krwi przenoszą wiadomości z komórek, które je uwolniły? Czy naukowcy mogą zebrać te złośniki molekularne i zrekonstruować tożsamość komórek, z których pochodzą?
W dziewiętnastu sześćdziesiątce Aaron Bendich, badacz raka w Nowym Jorku, zaproponował, że komórki nowotworowe, podobnie jak zdrowe, mogą przelać DNA do krwioobiegu. W 1989 r.-cztery dekady po odkryciu Mandela i Métaisa-badacze znaleźli konkretne dowody DNA pozbawionego guza DNA bez guza we krwi pacjentów z rakiem.
Implikacje były dalekosiężne. Przez pokolenia naukowcy szukali sposobów wczesnego wykrywania raka: mammogramów, kolonoskopii, rozmazów papki – wszystkie zaprojektowane w celu złapania nowotworów nowotworowych przed ich rozprzestrzenianiem się. Idea, że komórki rakowe mogą wyciekać swoje tajemnice w krwi, sugerował nową radykalną możliwość: że możemy wykryć nowotwory nie poprzez obrazowanie lub badanie fizykalne, ale poprzez proste losowanie krwi. Naukowcy ostatecznie nazwali to „płynną biopsją” i dla wielu wzbudzili transformacyjny skok w badaniach przesiewowych raka.
Obietnica wczesnego wykrycia – łapania raka, zanim ogłasza się przez objawy – ogranicza się do prowadzenia badań i inwestycji w tej dziedzinie. Ale ta nadzieja może ukryć bardziej złożoną rzeczywistość.
„Jeśli mamy pokonać raka, wczesne wykrywanie i diagnoza są prawdopodobnie najskuteczniejszym sposobem, w którym mamy do dyspozycji”, grupa z Cancer Research UK oświadczyła w komentarzu w 2020 r. . Lancet Oncology. Przypadek badań nad rakiem zakłada kształt prostej narracji: guzek tworzy się w piersi kobiety; Wykrywa go mammogram; Biopsja potwierdza złośliwość; Chirurg usuwa go przed rozprzestrzenianiem się. Jej życie jest uratowane.
Ale teraz wyobraź sobie dwie kobiety odwiedzające klinikę mammografii. Oba mają identyczne guzki. Oba zdiagnozowano wczesnego raka piersi i zaplanowano na operację. Każdy powraca do domu, przekonany, że współczesna medycyna interweniowała na czas. Jak powiedziała mi jedna kobieta, przypominając sobie taki moment: „Kiedy wiedziałem, że jest we mnie, chciałem tego jak najszybciej. Zadzwoniłem do biura chirurga co godzinę, dopóki nie umówili się na spotkanie w następnym tygodniu”.
Problem polega na tym, że mammogram ujawnia tylko cień guza – nie może bosić natury guza. Pokazuje ciało raka, a nie umysł: to znaczy mammogram nie może nam powiedzieć, czy guz jest agresywny, czy już się rozprzestrzenił, czy pozostanie obojętne. Obraz nie ma żadnych wskazówek na temat zamiaru, przyszłych skłonności.
Załóżmy, że pierwsza kobieta przechodzi operację, zapewnioną ideą „wczesnego” wykrycia, ale okazuje się, że rak wysłał komórki przerzutowe poza zasięgiem skalpela. Procedura, choć wymagająca, nie zapewnia żadnych korzyści. Przeżyła szkodę bez zysku, przeciwieństwem starego nakazu medycznego: po pierwsze, nie wyrządzaj krzywdy.
Druga kobieta zmierzy się z odwrotnością. Jej guz wydaje się złowieszczy, ale z natury jest leniwa-rosnąca, nieinwazyjna, nigdy nie przeznaczona do jej życia. Jednak ona również przechodzi operację, znieczulenie, powrót do zdrowia. Procedura usuwa guz, który nie stanowi niebezpieczeństwa. Znowu: krzywda bez korzyści.
Ten paradoks ujawnia centralną wadę w naszym obecnym modelu badań przesiewowych raka. Staliśmy się biegli w lokalizowaniu fizycznej obecności raka – ma formę cielesną – ale pozostajemy w dużej mierze ślepe na jego charakter, jego zachowanie, przyszłość. Zastosujemy testy genomowe i ocenianie histopatologiczne, ale wiele guzów na wczesnym etapie pozostaje niejednoznaczne biologicznie. Mogą to być wczesne nowotwory, które operacja może wyleczyć. Mogą być powolne i mało prawdopodobne, aby wyrządzić krzywdę. Lub, w większości niepokojących, mogliby już przerzucić, powodując, że lokalna interwencja dyskusja. Trzy możliwości – ale często nie możemy powiedzieć, z którym konfrontujemy.
„Mam nadzieję, że to nie wy dwoje terroryzowania okolicy”.
Kreskówka Franka Cotham
Aby jeszcze bardziej skomplikować sprawy, mnóstwo fałszywych pozytywów: testy sugerujące raka, w którym nie ma, co prowadzi do niepotrzebnych procedur, lęku i szkody. Aby rozpocząć poruszanie się po tym zdradzieckim terenie, możemy zwrócić się do ciekawej postaci-duchownego i matematyka z czasów oświecenia, których pomysły prowadzą nas przez ciemność.
Thomas Bayes nie był lekarzem. Urodzony na początku XVIII wieku, był ministrem prezbiteriańskim z bocznym koncertem w formalnej logice – tłumaczem niepewności w erze, która pragnęła pewności. W jednym portrecie tradycyjnie mówi się, że przedstawia Bayesa (choć opiekun mógł zostać błędnie zidentyfikowany), pojawia się jako spory, pewny siebie mężczyzna z fryzurą na Wall Street: Alec Baldwin w płaszczu duchownego. Bayes opublikował tylko dwa artykuły w swoim życiu: jeden obrona życzliwości Boga, druga obrona rachunku Newtona. Jego trwały wkład przyszedł pośmiertnie, w papierze społeczeństwa królewskiego na temat prawdopodobieństwa warunkowego. Jego argument nadal informuje o tym, jak oceniamy informacje.
Wyobraź sobie grupę tysięcy ciężkich palaczy w latach sześćdziesiątych. Jeden z nich ma raka płuc. Ta szansa na jeden tysiąc tysięcy jest tym, co Bayesianie nazywają „wcześniejszym prawdopodobieństwem”-szanse na chorobę, zanim dowiemy się czegoś innego. Załóżmy teraz, że używamy testu, który poprawnie wykrywa raka płuc dziewięćdziesiąt dziewięć procent czasu, kiedy jest obecny. To jest „wrażliwość” testu. Daje również również negatywny wynik dziewięćdziesiąt dziewięć procent czasu, gdy rak nie jest obecny-to „specyficzność” testu.
Co oznacza więc, czy ktoś w grupie pozytywnie przetestuje – jakie są szanse, że dana osoba ma raka? Arytmetyka bayesowska udziela zaskakującej odpowiedzi: można oczekiwać, że test zidentyfikuje jedną osobę, która faktycznie ma raka, ale będzie również błędnie oznaczać dziesięć osób, które tego nie robią. Oznacza to, że będzie mniej więcej jedenaście pozytywnych wyników, ale tylko jeden z nich jest dokładny. Szansa, że ktoś, kto testuje pozytywnie, ma zatem raka, wynosi nieco ponad dziewięć procent. Innymi słowy, jedenaście osób zostało wysłanych do procedur kolejnych, takich jak biopsje. A dziesięć z nich przejdzie przez ryzykowny i inwazyjny proces – który może obejmować przebite płuca, krwawienie lub inne komplikacje – bez korzyści.
Krótko mówiąc, jeśli postanowisz znaleźć igłę w stogu siana, nawet z najlepszym detektorem, przede wszystkim zwrócisz siano. Wybierz stożkę siana z tysiącami igieł rozrzuconych wśród bel, a zaczniesz znaleźć więcej igieł niż siano. Prawdopodobieństwo tylne (szansa na znalezienie igły) zależy od wcześniejszego prawdopodobieństwa (ile igieł było na początku).
Wiedza w modelu bayesowskim jest zawsze tymczasowa, proces aktualizowania przekonań w świetle nowych dowodów. W pięćdziesięciu ośmiu latach, które przeżyły raka piersi z silną historią rodzinną choroby, nowa guzek w pobliżu pierwotnego miejsca prawdopodobnie sygnalizuje nawrót-uzasadniona jest interwencja. W dwudziestu latach bez odpowiedniej historii to samo odkrycie jest prawdopodobnie łagodne-obserwowane oczekiwanie może wystarczyć.
Konsekwencje ignorowania tych zasad są oszałamiające. Według jednego z szacunków w 2021 r. Stany Zjednoczone wydały ponad czterdzieści miliardów dolarów na badania przesiewowe raka. Średnio roczne badania pokazują dziewięć milionów pozytywnych wyników – których 8,8 miliona jest fałszywych. Miliony przetrwają skany kontrolne, biopsje i lęk, dzięki czemu można znaleźć nieco ponad dwieście tysięcy prawdziwych pozytywów, z których jeszcze mniejsza frakcja może być wyleczona przez lokalne leczenie, takie jak wycięcie. Reszta jest pomylona szumem z sygnałem, krzywdę błędną z pomocą.
Rozkoszki wczesnego wykrycia się nie kończą. Czasami zadawałem pytanie moim stażystom podczas porannych rund: „Jak oceniamy, czy test raka jest skuteczny?” Odpowiedź zwykle pojawia się szybko: „Jeśli test wykryje nowotwory z wysokim tempem lub na wczesnym etapie”.
Ale, jak pokazuje historia mammografii, jedynie znalezienie guza nie mówi nam nic o tym, co zrobi. Więc naciskam dalej. Ich kolejna odpowiedź pojawia się również szybko: „Dzielenie populacji na grupy sprawdzone i niekresowane, a następnie mierząc, która grupa żyje dłużej bez raka”. Ale to podejście zachęca do kolejnego błędu.
Załóżmy, że dwa identyczne bliźniaki rozwijają jednocześnie raka piersi, w 2025 r.. Jeden przechodzi regularne badania przesiewowe; Jej guz jest wcześnie złapany. Rozpoczyna leczenie – zbieranie, chemioterapia. Proces ten jest wyczerpujący: skrzep krwi po operacji, infekcja podczas chemii, miesięcy powrotu do zdrowia. Minie cztery lata. Trwa wszystko, mam nadzieję na lekarstwo.
Jej siostra, wstrząśnięta próbą leczenia starego przyjaciela, całkowicie unika badań przesiewowych. Prowadzi się do Nowego Jorku, pielęgnuje jabłoni, czyta książki i unika interwencji medycznej. Do 2029 r. Pojawiają się objawy raka piersi, ale ona odmawia leczenia.
W 2030 r. Pierwsza siostra dowiaduje się, że jej rak powrócił. Przyjęła się do szpitala w Nowym Jorku. W tym samym miesiącu jej siostra – teraz wyraźnie chora – jest przyznawana do tego samego obiektu. Leżą w sąsiednich łóżkach, zastanawiając się nad ich wyborami. Umierają w tym samym tygodniu.
Teraz przychodzi iluzja. Przeżycie pierwszego bliźniaka po diagnozy jest rejestrowane jako pięć lat; Drugi, zaledwie rok. Lekarze dokonujący przeglądu ich przypadków mogą stwierdzić, że badanie przesiewowe przeżyły pięciokrotnie. Ale obie kobiety urodziły się i zmarły w tym samym czasie. Pokaz nie miał wpływu na żywotność. Pozorną korzyścią jest miraż statystyczny – artefakt, kiedy zaczynamy zegar. Jest to „uprzedzenie w czasie realizacji”, które napełnia czas przeżycia bez poprawy wyników.
Odchylenie w czasie realizacji nie jest jedyną iluzją, która zniekształca wyniki skromnego raka. Zastanów się nad wioską, w której rak występuje w dwóch formach – jednej szybkiej i śmiertelnej, drugiej powolnej i w dużej mierze nieszkodliwej. Dzięki corocznemu badaniom wolno rosnące guzy są bardziej prawdopodobne: dłużej pozostają w wykrywalnej fazie wolnej od objawów. Natomiast agresywnych często powodują objawy między badaniami i są diagnozowane klinicznie. (Pacjenci z nimi mogą nawet umrzeć między testami rocznymi.) Po dekadzie dane wyglądają obiecująco: stwierdzono więcej wczesnych nowotworów, dłuższe przeżycie po rozpoznaniu. Ale pozorna korzyść jest myląca. Badania przesiewowe nieproporcjonalnie wykrywa leniwe guzy – te mniej prawdopodobne, że są śmiertelne. To znane jako uprzedzenie w czasie długości.
Te podwójne złudzenia-uprzedzenie w czasie i uprzedzenia w czasie długości-przypisują pochlebne światło w sprawie badań przesiewowych. Jeden rozciąga nasz pomiar przeżycia, zmieniając linię początkową; Drugi twierdzi sukces, faworyzując guzy już predysponowane do mniej szkodliwego. Razem od dziesięcioleci wprowadzali w błąd badaczy raka.
